Meski telah berjanji tidak akan terlibat kembali dalam politik, ia sebenarnya tidak benar-benar meninggalkan panggung politik dan terus mengungkapkan pendapat yang kuat melalui blognya, termasuk mengkritik Abdullah Ahmad Badawi dan Najib Razak selama mereka memimpin pemerintahan.
Pada 2016, ia mendirikan Partai Pribumi Bersatu Malaysia (Bersatu) bersama Mukhriz Mahathir dan Muhyiddin Yassin, serta menjabat sebagai ketua umumnya, sampai pada akhirnya ia kembali memimpin Malaysia sebagai perdana menteri pada tahun 2018.
Mahathir pada tanggal 24 Februari 2020 harus merelakan jabatannya setelah kehilangan dukungan dari partai yang telah dibentuknya hingga berujung pada pemberhentian sebagai anggota partai. Ia tetap bersikukuh membangun kembali partai politik berlandaskan etnis Melayu dengan nama Partai Pejuang Tanah Air (Pejuang).
Kiprahnya di pemerintahan dimulai ketika Mahathir ditunjuk oleh Perdana Menteri Abdul Razak Hussein untuk menduduki jabatan Menteri Pendidikan Malaysia pada tanggal 5 September 1974, hingga digantikan oleh Musa Hitam pada 31 Desember 1977.
Pada 1976 sampai 1981, ia duduk sebagai Wakil Perdana Menteri Malaysia dan merangkap sebagai menteri pendidikan. Berbagai kursi di kementerian telah ia emban, seperti Menteri Perdagangan dan Industri, Menteri Pertahanan, Menteri Dalam Negeri, dan Menteri Keuangan. Pada 2 Januari 2020, Maszlee Malik yang saat itu menjabat menteri pendidikan mengumumkan pengunduran dirinya.
Sehingga Mahathir menunjuk dirinya sendiri untuk menjabat sebagai Menteri Pendidikan sementara hingga dirinya bersama anggota kabinetnya mundur pada 24 Februari 2020 menyusul krisis politik yang melanda Malaysia.
Di bawah pemerintahannya, Malaysia menjadi salah satu kekuatan ekonomi Asia tahun 1990-an. Proyek bergengsi seperti pembangunan Menara Kembar Petronas memperlihatkan ambisinya yang tinggi. Keberaniannya mengkritik berbagai kebijakan negara-negara Barat membuat Mahathir dijuluki 'Soekarno Kecil'.