Setelah itu, Buya sempat mengajar di Lombok sebelum melanjutkan pendidikannya di Universitas Cokroaminoto, Fakultas Keguruan Ilmu Sosial IKIP UNY, dan menempuh pendidikan lanjut di Amerika Serikat, termasuk di Universitas Ohio dan Universitas Chicago.
Kariernya di Muhammadiyah mencapai puncak saat Buya Syafii Maarif terpilih sebagai Ketua Umum Pimpinan Pusat Muhammadiyah pada tahun 1998 hingga 2005.
Di bawah kepemimpinannya, beliau membawa Muhammadiyah semakin dikenal sebagai organisasi yang moderat dan berpengaruh di Indonesia. Tak hanya itu, Buya juga pernah menjadi Presiden World Conference on Religion for Peace (WCRP), menunjukkan perannya dalam membangun perdamaian lintas agama di tingkat internasional.
Setelah masa kepemimpinannya di Muhammadiyah, Buya Syafii Maarif terus aktif di berbagai kegiatan sosial dan mendirikan Maarif Institute.
Melalui institut ini, beliau konsisten menyuarakan pemikiran kritis dan objektif demi kemajuan bangsa. Karyanya yang penuh dedikasi mendapat penghargaan Ramon Magsaysay dari pemerintah Filipina pada tahun 2008, sebuah penghargaan yang kerap disebut sebagai Nobel Asia.
Buya Syafii Maarif dikenang sebagai sosok yang gigih memperjuangkan pemikiran Islam yang moderat dan semangat persatuan bangsa. Buku tentang masa kecilnya yang berjudul "Si Anak Kampung" bahkan telah difilmkan dan berhasil meraih penghargaan di America International Film Festival (AIFF).
